YANAGITA GROUP 柳田グループ

グループリーダー：柳田　素子（教授）
グループメンバー：
留学中；佐藤　有紀（米国Mayo clinic）
ASHBi 特定研究員；山本　恵則、鳥生　直哉
大学院生・研究生；比良野　圭太、姜　伶奈（キャリア支援医）、好川　貴久、川村　俊介、高橋　昌宏、清水　葉子、
矢野　景子、荒井　宏之、萩原　広一郎、山田　龍、武呂　幸治、大久保　明鉱、谷口　圭祐、上松瀬　良、岩重　洋平、後藤　志麻（創薬医学講座 成宮研）、森西　卓也、
出向中；小口　綾貴子（理研・ASHBi）、能登　理央（理研BDR高里研）、中村　和史（分子生体統御学講座医化学分野　竹内研）、孫　楽（理研・ASHBi）、森田　元（免疫細胞生物学）
技術補佐員；山下　亜希子、眞鍋　麻彩子、石崎　千尋

これまで柳田グループでは、急性腎障害（AKI）後の修復機構や腎線維化・腎性貧血発生機序、加齢における腎障害遷延現象などに対し、細胞系譜追跡マウスモデルや様々な腎臓病モデルを駆使して真正面から取り組み、次々にメカニズムを明らかにして参りました。現在、私たちは以下のような課題に対して精力的に研究を進めております。この他にもいくつものプロジェクトが進行中です。
私たちの研究室には、毎年複数の大学院生が入学し、日々活発な議論を重ねつつ研究生活を楽しんでいます。私たちと一緒に腎臓に隠された真実を紐解いてみませんか？

腎臓は一旦悪化すると修復できない臓器だと言われていますが、それは必ずしも正しくありません。慢性腎臓病（CKD）からの回復は困難ですが、急性腎障害（AKI）ではしばしば完全な回復が認められます。腎臓には生来、再生するメカニズムが備わっていると推測されますが、その全貌は解明されていません。
近位尿細管は腎臓の大部分を占め、AKIで障害されやすい部位に当たります。AKIの回復期には、細胞増殖が起こり、障害された尿細管が修復されます。この増殖細胞の由来には諸説ありますが、骨髄幹細胞か組織幹細胞であろうと考えられてきました。しかしながら、骨髄幹細胞説が複数のグループによって否定されたこと、組織幹細胞には特異的なマーカーが現時点で同定されていないことから論争は昏迷を極めています。私たちは、「近位尿細管は腎障害時に何らかのシグナルを受けると強い増殖能を獲得し、近位尿細管を自己再生する」という仮説を立てました。それを証明するために、腎臓の近位尿細管特異的に誘導性Creを発現するマウス（Ndrg1-CreERT2 mouse）を作成し、成熟近位尿細管上皮細胞を永久に標識することを可能にするとともに、近位尿細管細胞自身が増殖して自己再生することを証明しました（図1: Endo, Yanagita, et al. J Pathol 2015）。さらに障害が強いときには修復が不十分となり、再生された近位尿細管が短縮することも見出しました。近位尿細管は皮質の８割を占めることから、これが皮質萎縮の一因になる可能性があります。

また、私たちは、ジフテリア毒素受容体（マウスには本来存在しません）のヒトHB―EGFを発現させることができるiDTRマウスを用いて、任意の時点で、近位尿細管特異的障害を惹起できるマウスを作成しました。
その結果、近位尿細管単独の障害がAKIを惹起するとともに、周囲の線維芽細胞の形質転換を惹起し、それに伴う腎性貧血や線維化を引き起こすこと、さらには糸球体硬化や遠位尿細管障害など、広範なネフロン障害を惹起することを証明しました（図2, Takaori, Yanagita, et al. J Am Soc Nephrol 2016）。また、本研究により、近位尿細管障害の強さと頻度がCKDへの移行に重要であることも明らかにしました。この所見は、AKIの重症度や頻度がCKDへの移行を左右するという疫学研究の理論的根拠となる結果であり、近位尿細管を健康な状態に保つことがCKDや末期腎不全への移行を食い止め、透析導入を遅延させる可能性を強く示唆するものでした。現在、私たちはAKIにおける近位尿細管の再生メカニズムのさらなる解明を目指しています。

腎臓は原尿中の糖やアミノ酸、脂肪酸などを再吸収するために恒常的に多量のATPを消費するエネルギー代謝臓器です。近年マウスモデルにおいて、AKIや糖尿病性腎臓病（DKD）発症により腎臓のエネルギー代謝プロファイルが変化するという知見が集積しており、エネルギー代謝と腎障害とが密接に関わっていることが明らかになってきました。私たちは次の課題として、エネルギー代謝の側面から、AKIからCKDに至る新たなメカニズムを解明したいと考えました。しかしながら、生体腎における各細胞のエネルギー代謝変化をリアルタイムに知ることはこれまでは技術的に困難でした。
そこで私たちはFRETバイオセンサーを全身発現させたATP可視化マウスと二光子顕微鏡を用いることで、生体腎のATPダイナミズムを捉えることに成功しました。この結果、ネフロンセグメント（腎臓の機能部位）ごとの局在情報を含むダイナミックなATP量の変動解析が、高い画像解像度で可能となりました。まず、急性腎障害モデルである腎動脈の虚血再灌流障害を用いて、AKI時におけるネフロンセグメント毎のATP動態を解析しました。虚血性AKIでは、近位尿細管ではATPが低下しやすい一方、遠位尿細管ではATPの保持が優れており、その挙動が全く異なることを示しました。さらに、近位尿細管のATP回復率は、腎予後と相関しており、エネルギー代謝の恒常性破綻がAKIからの回復、非回復と密接に関連することを明らかにしました。また、低温条件下の虚血性AKIでは、ATP回復が著明に改善することを証明し、低温療法の有効性を確認しました（Yamamoto, Yanagita, et al., J Am Soc Nephrol 2020）。
現在、薬剤性腎症、ネフローゼ症候群モデル、糖尿病モデル、老化モデルなどの様々な腎障害モデルにおけるATP動態を解析しています。本研究は、腎臓におけるエネルギー代謝のダイナミズムを解析するブレークスルーとなり、腎臓の恒常性維持および障害・修復のメカニズムを全く新しい切り口から再考することを可能にします。このメカニズムの解明が、急性腎障害から慢性腎臓病への進展を防ぐ治療開発に繋がることを期待しています。

先進国を中心に血液透析や腎移植を必要とする末期腎不全患者が増加の一途を辿っており、その対策が医療的・社会的に大きな課題になっております。高齢者は急性腎障害（AKI）後に腎修復が十分に起こらず、慢性腎臓病（CKD）や末期腎不全（ESRD）に移行する頻度が高いことが知られていますが、そのメカニズムには不明点が多く残されていました。私たちは、高齢マウスでは腎障害後に三次リンパ組織（Tertiary lymphoid tissue: TLT）という異所性のリンパ組織が形成され、これが炎症を持続させることが組織修復不全の一因である可能性を見出しました（図3）（Sato Y, Yanagita M et al. JCI insight 2016）。TLTは少なくとも3つの異なる段階を経て発生・成熟すること、この過程において特殊な形質を獲得した腎線維芽細胞が重要な役割を担うことも見出しました。加齢に伴うTLT形成はヒトにおいても確認され、TLTの構成成分がヒトとマウスで極めて類似していることから、本現象は種を超えて保存された現象であると考えられます。

1   新規組織障害マーカーとしての三次リンパ組織
  高齢個体の腎臓病以外にも、これまで様々なCKDでTLT形成が報告されておりましたが、TLTの評価系が存在しなかったことからその臨床的意義は不明でした。私たちはTLTが異なる3つの段階を経て成熟することに着目し、障害が重篤である程TLTの成熟が進行することを見出し、この知見を基に成熟度でTLTを分類する組織分類（stage分類）を確立しTLTの客観的な評価系として提唱しました（図4）（Sato Y, Yanagita M et al. Kidney Int 2020）。さらに本stage分類を用いて、私たちは秋田大学との共同研究で、腎移植後、拒絶のないプロトコール生検腎組織におけるTLTの有無と腎予後について検討を行い、移植後12ヵ月後に成熟したTLTが腎臓に誘導されている症例では、他の症例に比較して移植後の腎機能が低下しやすいことを報告しました（図5）（Lee YH, Sato Y, Yanagita M et al. J Am Soc Nephrol 2022）。本知見はTLTが拒絶のない移植腎における腎予後不良因子であるということを示した初めての報告となりました。本文類を用いて各種腎疾患におけるTLTの解析を行うことによりTLTの臨床的意義を明らかにすることで各種腎疾患の新規治療戦略の開発に繋がる可能性があります。

　

2  三次リンパ組織は加齢に伴い出現するユニークな２種類のリンパ球の相互作用で誘導される
  私たちは腎TLT形成の分子メカニズムを解明する目的でTLTを構成する免疫細胞の網羅的な解析を行い、若齢では殆ど存在せず加齢に伴い出現する2種類の特殊なリンパ球、老化関連T細胞（Senescence-associated T cell: SAT）と老化関連B細胞（Age-associated B cell: ABC）が、TLT内部に蓄積することを見出しました。さらに両者はCD153-CD30という分子を介して相互作用し、互いを活性化することでTLTの拡大を促進していることを報告しました（図6）。高齢CD153遺伝子欠損マウスの腎障害モデルではTLTの形成不全を呈し、併せて腎機能障害や線維化の軽減も認められました。CD153-CD30はヒト自己免疫疾患でSATやABCと同等の機能を有する細胞でも発現が確認されており、高齢者腎臓病の新規治療標的分子として今後の更なる研究発展が期待されます（Sato Y, Yanagita M et al. J Clin Invest 2022）。

エリスロポエチン（EPO）産生細胞の挙動の解析と腎性貧血の発症機序の解明

（52）Takahisa Yoshikawa, Yu Ho Lee, Yuki Sato, Motoko Yanagita.
“Tertiary lymphoid tissues in kidney diseases: a perspective for the pediatric nephrologist”
Pediatr Nephrol. 2022 Oct 17.https://doi.org/10.1007/s00467-022-05770-4

（51）Keiichi Kaneko, Yuki Sato, EiichiroUchino, Naoya Toriu, Mayo Shigeta, Hiroshi Kiyonari, Shuichiro Endo, Sshingo Fukuma, Motoko Yanagita.
“Lineage tracing analysis defines erythropoietin-producing cells as a distinct subpopulation of resident fibroblasts with unique behaviors”
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（50）Yuki Sato, Yu Ho Lee, Keisuke Taniguchi, Takahisa Yoshikawa, Peter Boor, Jürgen Floege, Motoko Yanagita.
“Author’s reply. Advanced tertiary lymphoid tissues in protocol biopsies in kidney transplant recipients: Addressing additional methods to detect intragraft B cells”
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（49）Yuki Sato, Akiko Oguchi, Yuji Fukushima, Kyoko Masuda, Naoya Toriu, Keisuke Taniguchi, Takahisa Yoshikawa, Xiaotong Cui, Makiko Kondo, Takeshi Hosoi, Shota Komidori, Yoko Shimizu, Harumi Fujita, Li Jiang, Yingvi Kong, Takashi Yamanashi, Jun Seita, Takuya Yamamoto, Shinya Toyokuni, Yoko Hamazaki, Masakazu Hattori, Yasunobu Yoshikai, Peter Boor, Jürgen Floege, Hiroshi Kawamoto, Yasuhiro Murakawa, Nagahiro Minato, Motoko Yanagita.
“CD153-CD30 signaling promotes age-dependent tertiary lymphoid tissue expansion and kidney injury”
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（48）Yamamoto S, Motoko Yanagita.
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（47）Yu Ho Lee*, Yuki Sato*, Mitsuru Saito, Shingo Fukuma, Masaya Saito, Shigenori Yamamoto, Atsushi Komatsuda, Nobuhiro Fujiyama, Shigeru Satoh, Sang-Ho Lee, Peter Boor, Tomonori Habuchi, Jürgen Floege, Motoko Yanagita.
“Advanced tertiary lymphoid tissues in protocol biopsies are associated with progressive graft dysfunction in kidney transplant recipients.”
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（35）Jin Nakamura*, Yuki Sato*, Yuichiro Kitai*, Shuichi Wajima, Shinya Yamamoto, Akiko Oguchi, Ryo Yamada, Keiichi Kaneko, Makiko Kondo, Eiichiro Uchino, Junichi Tsuchida, Keita Hirano, Kumar Sharma, Kenji Kohno, Motoko Yanagita.
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（33）Taku Iguchi, Koji Takaori, Akiko Mii, Yuki Sato, Yasunori Suzuki, Hajime Yoshifuji, Hiroshi Seno, Osamu Ogawa, Koichi Omori, Kazuhisa Bessho, Satoru Kondo, Tomokazu Yoshizaki, Hitoshi Nakashima, Takao Saito, Tsuneyo Mimori, Hironori Haga, Mitsuhiro Kawano, Motoko Yanagita.
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（30）Yuki Sato, Akiko Mii, Yoko Hamazaki, Harumi Fujita, Hirosuke Nakata, Kyoko Masuda, Shingo Nishiyama, Shinsuke Shibuya, Hironori Haga, Osamu Ogawa, Akira Shimizu, Shuh Narumiya, Tsuneyasu Kaisho, Makoto Arita, Masashi Yanagisawa, Masayuki Miyasaka, Kumar Sharma, Nagahiro Minato, Hiroshi Kawamoto, Motoko Yanagita.
“Heterogeneous fibroblasts underlie age-dependent tertiary lymphoid tissues in the kidney”
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（28）Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita.
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（27）Yuichiro Kitai, Takeshi Matsubara, and Motoko Yanagita.
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（26）Tomomi Endo, Jin Nakamura, Yuki Sato, Misako Asada, Ryo Yamada, Masayuki Takase, Koji Takaori, Akiko Oguchi, Taku Iguchi, Atsuko Y. Higashi, Tetsuya Ohbayashi, Tomoyuki Nakamura, Eri Muso, Takeshi Kimura, and Motoko Yanagita.
“Exploring the origin and limitations of kidney regeneration”
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（25）Matthias Mack, Motoko Yanagita.
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（24）Sachiko Yamada, Jin Nakamura, Misako Asada, Masayuki Takase, Taiji Matsusaka, Taku Iguchi, Ryo Yamada, Mari Tanaka, Atsuko Y Higashi, Tomohiko Okuda, Nariaki Asada, Atsushi Fukatsu, Hiroshi Kawachi, Daniel Graf, Eri Muso, Toru Kita, Takeshi Kimura, Ira Pastan, Aris N. Economides, and Motoko Yanagita.
“Twisted Gastrulation, a BMP antagonist, exacerbates podocyte injury”
PLoS One. 2014 Feb 25;9(2):e89135. doi: 10.1371/journal.pone.0089135. eCollection 2014.

（23）Mayumi Tomita, Misako Asada, Nariaki Asada, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Atsuko Y Higashi, Shuichiro Endo, Elizabeth Robertson, Takeshi Kimura, Toru Kita, Aris N. Economides, Jordan Kreidberg, and Motoko Yanagita.
“Bmp7 maintains undifferentiated kidney progenitor population and determines nephron numbers at birth”
PLoS One. 2013 Aug 26;8(8):e73554. doi: 10.1371/journal.pone.0073554. eCollection 2013.

（22）Koji Takaori, Motoko Yanagita.
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（21）Yuki Sato, Motoko Yanagita.
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（20）Motoko Yanagita
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（19）Jin Nakamura, Motoko Yanagita.
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（18）Nariaki Asada, Masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamamura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, and Motoko Yanagita.
“Dysfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice”
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（17）Mari Tanaka, Misako Asada, Atsuko Y Higashi, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Mayumi Tomita, Sachiko Yamada, Nariaki Asada, Masayuki Takase, Tomohiko Okuda, Hiroshi Kawachi, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Satoru Takahashi, Takeshi Sakurai, Roel Goldschmeding, Eri Muso, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, and Motoko Yanagita.
“Loss of the BMP antagonist, USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of progressive hereditary kidney disease Alport syndrome”
J Clin Invest. 2010 Mar;120(3):768-77. doi: 10.1172/JCI39569. Epub 2010 Feb 8.

（16）Motoko Yanagita
“Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney diseases”
Curr Opin Investig Drugs. 2010 Mar;11(3):315-22. Review.

（15）Atsuko Y. Higashi, Tomokatsu Ikawa, Masamichi Muramatsu, Aris N. Economides, Akira Niwa, Tomohiko Okuda, Andrew J. Murphy, Jose Rojas, Toshio Heike, Tatsutoshi Nakahata, Hiroshi Kawamoto, Toru Kita, and Motoko Yanagita.
“Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreERT2”
J Immunol. 2009 May 1;182(9):5633-40. doi: 10.4049/jimmunol.0802413.

（14）Motoko Yanagita
“BMP modulators regulate the function of BMP during body patterning and disease progression”
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（13）Mari Tanaka, Shuichiro Endo, Tomohiko Okuda, Aris N. Economides, David M. Valenzuela, Andrew J. Murphy, Elizabeth Robertson, Takeshi Sakurai, Atsushi Fukatsu, George D. Yancopoulos, Toru Kita, Motoko Yanagita.
“Expression of BMP-7 and USAG-1 (a BMP antagonist) in kidney development and injury”
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（12）Motoko Yanagita, Shuichiro Endo, Katsu Takahashi, Tomohiko Okuda, Fumihiro Sugiyama, Satoshi Kunita, Satoru Takahashi, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Takeshi Sakurai.
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（11）Motoko Yanagita
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（10）Motoko Yanagita
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（9）Kojiro Nagai, Takeshi Matsubara, Akira Mima, Eriko Sumi, Hiroshi Kanamori, Noriaki Iehara, Atsushi Fukatsu, Motoko Yanagita, Toru Nakano, Yoshikazu Ishimoto, Toru Kita, Toshio Doi, Hidenori Arai.
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（8）Motoko Yanagita
“The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology”
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004 Jul;13(4):465-70. Review.

（7）Motoko Yanagita, Masako Oka, Tetsuro Watabe, Haruhisa Iguchi, Atsushi Niida, Satoru Takahashi, Tetsu Akiyama, Kohei Miyazono, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai.
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Biochem Biophys Res Commun. 2004 Apr 2;316(2):490-500. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.02.075

（6）Motoko Yanagita
“Gas6, warfarin, and kidney diseases”
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（5）Kojiro Nagai, Hidenori Arai, Motoko Yanagita, Takeo Matsubara, Hirokazu Kanamori, Toru Nakano, Noriyuki Iehara, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Toshio Doi.
“Growth Arrest-specific Gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy”
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（4）Motoko Yanagita, Yoshikazu Ishimoto, Hidenori Arai, Kojiro Nagai, Tsuyoshi Ito, Toru Nakano, David Salant, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Essential role of Gas6 for glomerular injury in nephrotoxic nephritis”
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（3）Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Gas6 induces mesangial cell proliferation via latent transcription factor STAT3”
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（2）Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Kenji Ishii, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis”
Am J Pathol. 2011 Apr; 158;1423-32, 2001. DOI:10.1016/S0002-9440(10)64093-X

（1）Motoko Yanagita, Kenji Ishii, Harunobu Ozaki, Hidenori Arai, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Toru Nakano, Toru Kita and Toshio Doi.
“Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangial cell proliferation”
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