YANAGITA GROUP 柳田グループ

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柳田グループ

グループリーダー:柳田 素子(教授)
グループメンバー:佐藤 有紀(特定助教)、北井 悠一朗(特定助教)、石原 仁毅(研究生)、
比良野 圭太(研究生)、姜 伶奈(大学院生)、近藤 麻紀子(大学院生)、山本 恵則(大学院生)、
小緑 翔太(大学院生)、川村 俊介(大学院生)、好川 貴久(大学院生)、小口 綾貴子(大学院生)、
高橋 昌宏(大学院生)、能登 理央(大学院生)、清水 葉子(大学院生)、鳥生 直哉(大学院生)、
矢野 景子(大学院生)、荒井 宏之(大学院生)、冨田 由美子(技術補佐員)、櫻井 容子(技術補佐員)、
立松 沙菜(技術補佐員)、安川 潤也(技術補佐員)

柳田グループについて:

これまで柳田グループでは、急性腎障害(AKI)後の修復機構や腎線維化・腎性貧血発生機序、加齢における腎障害遷延現象などに対し、細胞系譜追跡マウスモデルや様々な腎臓病モデルを駆使して真正面から取り組み、次々にメカニズムを明らかにして参りました。現在、私たちは以下のような課題に対して精力的に研究を進めております。この他にもいくつものプロジェクトが進行中です。
私たちの研究室には、毎年複数の大学院生が入学し、日々活発な議論を重ねつつ研究生活を楽しんでいます。私たちと一緒に腎臓に隠された真実を紐解いてみませんか?

研究内容のご紹介:

急性腎障害(AKI)における近位尿細管障害の意義とその修復メカニズム

腎臓は一旦悪化すると修復できない臓器だと言われていますが、それは必ずしも正しくありません。慢性腎臓病(CKD)からの回復は困難ですが、急性腎障害(AKI)ではしばしば完全な回復が認められます。腎臓には生来、再生するメカニズムが備わっていると推測されますが、その全貌は解明されていません。
近位尿細管は腎臓の大部分を占め、AKIで障害されやすい部位に当たります。AKIの回復期には、細胞増殖が起こり、障害された尿細管が修復されます。この増殖細胞の由来には諸説ありますが、骨髄幹細胞か組織幹細胞であろうと考えられてきました。しかしながら、骨髄幹細胞説が複数のグループによって否定されたこと、組織幹細胞には特異的なマーカーが現時点で同定されていないことから論争は昏迷を極めています。私たちは、「近位尿細管は腎障害時に何らかのシグナルを受けると強い増殖能を獲得し、近位尿細管を自己再生する」という仮説を立てました。それを証明するために、腎臓の近位尿細管特異的に誘導性Creを発現するマウス(Ndrg1-CreERT2 mouse)を作成し、成熟近位尿細管上皮細胞を永久に標識することを可能にするとともに、近位尿細管細胞自身が増殖して自己再生することを証明しました(図1: Endo, Yanagita, et al. J Pathol 2015)。さらに障害が強いときには修復が不十分となり、再生された近位尿細管が短縮することも見出しました。近位尿細管は皮質の8割を占めることから、これが皮質萎縮の一因になる可能性があります。

(図1)
(図1)

また、私たちは、ジフテリア毒素受容体(マウスには本来存在しません)のヒトHB―EGFを発現させることができるiDTRマウスを用いて、任意の時点で、近位尿細管特異的障害を惹起できるマウスを作成しました。
その結果、近位尿細管単独の障害がAKIを惹起するとともに、周囲の線維芽細胞の形質転換を惹起し、それに伴う腎性貧血や線維化を引き起こすこと、さらには糸球体硬化や遠位尿細管障害など、広範なネフロン障害を惹起することを証明しました(図2, Takaori, Yanagita, et al. J Am Soc Nephrol 2016)。また、本研究により、近位尿細管障害の強さと頻度がCKDへの移行に重要であることも明らかにしました。この所見は、AKIの重症度や頻度がCKDへの移行を左右するという疫学研究の理論的根拠となる結果であり、近位尿細管を健康な状態に保つことがCKDや末期腎不全への移行を食い止め、透析導入を遅延させる可能性を強く示唆するものでした。現在、私たちはAKIにおける近位尿細管の再生メカニズムのさらなる解明を目指しています。

(図2)
(図2)

ATP可視化マウスを用いた急性腎障害のリアルタイム評価法の開発

腎臓は原尿中の糖やアミノ酸、脂肪酸などを再吸収するために恒常的に多量のATPを消費するエネルギー代謝臓器です。近年マウスモデルにおいて、AKIや糖尿病性腎臓病(DKD)発症により腎臓のエネルギー代謝プロファイルが変化するという知見が集積しており、エネルギー代謝と腎障害とが密接に関わっていることが明らかになってきました。私たちは次の課題として、エネルギー代謝の側面から、AKIからCKDに至る新たなメカニズムを解明したいと考えました。しかしながら、生体腎における各細胞のエネルギー代謝変化をリアルタイムに知ることはこれまでは技術的に困難でした。
そこで私たちはFRETバイオセンサーを全身発現させたATP可視化マウスと二光子顕微鏡を用いることで、生体腎のATPダイナミズムを捉えることに成功しました(山本研究室の研究内容参照)。この結果、ネフロンセグメント(腎臓の機能部位)ごとの局在情報を含むダイナミックなATP量の変動解析が、高い画像解像度で可能となりました。まず、急性腎障害モデルである腎動脈の虚血再灌流障害を用いて、AKI時におけるネフロンセグメント毎のATP動態を解析しました。この結果、AKIにおける超急性期の近位尿細管のATPダイナミクスが腎予後を決定することを見出しています。(Yamamoto, Yanagita, et al., in preparation)。
現在、薬剤性腎症、ネフローゼ症候群モデル、糖尿病モデル、老化モデルなどの様々な腎障害モデルにおけるATP動態を解析しています。本研究は、腎臓におけるエネルギー代謝のダイナミズムを解析するブレークスルーとなり、腎臓の恒常性維持および障害・修復のメカニズムを全く新しい切り口から再考することを可能にします。このメカニズムの解明が、急性腎障害から慢性腎臓病への進展を防ぐ治療開発に繋がることを期待しています。

高齢者急性腎障害(AKI)の予後不良の原因の解明

高齢者は若齢者に比べて急性腎障害(AKI)を発症しやすくその予後が悪いことが疫学的に示されておりますがそのメカニズムは殆どわかっておりませんでした。私たちは若齢マウスでは組織の修復が起こる時期に、高齢マウスでは腎臓の内部に異所性のリンパ組織(三次リンパ組織:TLT)が誘導され、TLTが腎臓での炎症を慢性化させることが高齢者AKIの予後不良の一因であることを突き止めました(図3;Sato, Yanagita, et al. JCI insight 2016)。さらにTLT形成は多彩な形質を獲得した線維芽細胞の協調作業によりもたらされること、ヒトにおいても加齢に伴い腎臓に誘導され、その構成細胞や分子はマウスと極めて類似していることも見出しており(図4)、加齢に伴うTLT形成は種を超えて保存された現象であると考えられます。

(図3)若齢者と高齢者では障害応答性が異なる
(図4)若齢者と高齢者では障害応答性が異なる
(図4)加齢に伴う三次リンパ組織形成は種を超えて保存された現象である
(図5)加齢に伴う三次リンパ組織形成は種を超えて保存された現象である

エリスロポエチン(EPO)産生細胞の挙動の解析と腎性貧血の発症機序の解明

慢性腎臓病 (CKD)が進行すると、その原因によらず腎線維化を来します。腎臓は赤血球産生に必須のホルモン、エリスロポエチン(EPO)を産生する内分泌臓器としての働きを有しています。慢性腎臓病が進行すると、腎臓から産生されるEPOが不十分となり重篤な貧血 (腎性貧血)を発症します。しかし、腎性貧血の詳細な発症機序には不明な点が多く残されていました。
私たちは以前に細胞系譜追跡実験を行い、健康な腎臓の間質に存在する線維芽細胞 (fibroblast)のほぼ全てが発生段階で腎臓に移入する神経堤細胞由来であることを示しました (図5;Asada, Yanagita, et al. J Clin Invest 2011)。そして、この線維芽細胞が健康な腎臓におけるEPO産生細胞であると同時に、慢性腎臓病では筋線維芽細胞(myofibroblast)に形質転換し細胞外基質を産生し腎線維化を進行させることを見出しました。さらに、線維芽細胞がmyofibroblastに形質転換する過程でEPO産生能が低下することが腎性貧血の原因であること、エストロゲン受容体拮抗薬であるタモキシフェンなどを用いることで腎線維化と低下したEPO産生能が回復可能であることを示しました。
一方、EPO産生細胞自体を追跡することが出来なかったため、EPO産生細胞の詳細な解析は行えず、線維化腎でEPO産生細胞が死滅しているのかどうかなどは不明のままでした。EPO産生細胞の挙動の解明が腎性貧血の機序の解明に必要であると考えられ、私たちはEPO産生細胞特異的に誘導性Creを発現するマウス (EPO-CreERT2マウス)を作成し、EPO産生細胞を任意の時点で標識することを可能としました。このマウスを用いた解析によって、EPO産生細胞は他の線維芽細胞と異なる挙動を示す特別な細胞集団であることが分かってきました(Kaneko, Yanagita, et al., in preparation)。これらの解析を通じて、EPO産生細胞の挙動の解明を通じて腎性貧血の発症機序の解明と、腎性貧血に有効な治療薬の開発を目指した研究を行っています。

(図5)
(図6)

柳田研究室のこれまでの業績(論文集)

(1)Jin Nakamura, Yuki Sato, Yuichiro Kitai, Shuichi Wajima, Shinya Yamamoto, Akiko Oguchi, Ryo Yamada, Keiichi Kaneko, Makiko Kondo, Eiichiro Uchino, Junichi Tsuchida, Keita Hirano, Kumar Sharma, Kenji Kohno, Motoko Yanagita.
“Myofibroblasts acquire retinoic acid-producing ability during fibroblast-to-myofibroblast transition in kidney disease”
Kidney Int in press.

(2)Yuki Sato, Motoko Yanagita.
“Immune cells and inflammation in AKI to CKD progression”
Am J Physiol Renal Physiol. in press

(3)Taku Iguchi, Koji Takaori, Akiko Mii, Yuki Sato, Yasunori Suzuki, Hajime Yoshifuji, Hiroshi Seno, Osamu Ogawa, Koichi Omori, Kazuhisa Bessho, Satoru Kondo, Tomokazu Yoshizaki, Hitoshi Nakashima, Takao Saito, Tsuneyo Mimori, Hironori Haga, Mitsuhiro Kawano, Motoko Yanagita.
“Glucocorticoid receptor expression in resident and hematopoietic cells in IgG4-related disease”
Mod Pathol. 2018 Jun;31(6):890-899. doi: 10.1038/s41379-018-0036-4. Epub 2018 Feb 12.

(4)Yuki Sato, Motoko Yanagita.
“Resident fibroblasts in the kidney: a major driver of fibrosis and inflammation”
Inflamm Regen. 2017 Aug 7;37:17. Doi: 10. 1186/s41232-017-0048-3. eCollection 2017. Review. PMID: 29259716

(5)Mitchell H Rosner, Amaka Edeani, Motoko Yanagita, Ilya G. Glezerman, Nelson Leung for the American Society of Nephrology Onco-Nephrology Forum.
“Paraprotein-related Kidney Disease: More Than Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance- Diagnosing And Treating The Entity Monoclonal Gammopathy of Renal Significance For The Nephrologist”
Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Dec 7;11(12):2280-2287. Epub 2016 Aug 15. DOI:10.2215/CJN.02920316

(6)Yuki Sato, Akiko Mii, Yoko Hamazaki, Harumi Fujita, Hirosuke Nakata, Kyoko Masuda, Shingo Nishiyama, Shinsuke Shibuya, Hironori Haga, Osamu Ogawa, Akira Shimizu, Shuh Narumiya, Tsuneyasu Kaisho, Makoto Arita, Masashi Yanagisawa, Masayuki Miyasaka, Kumar Sharma, Nagahiro Minato, Hiroshi Kawamoto, Motoko Yanagita.
“Heterogeneous fibroblasts underlie age-dependent tertiary lymphoid tissues in the kidney”
JCI Insight.2016 Jul 21; 1(11):e87680. DOI:10.1172/jci.insight.87680

(7)Koji Takaori, Motoko Yanagita.
“Insights into the Mechanisms of the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Continuum”
Nephron. 2016;134(3):172-176. Epub 2016 Jul 12.

(8)Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita.
“Severity and frequency of proximal tubule injury determines renal prognosis”
J Am Soc Nephrol. 2016 Aug;27(8):2393-406. doi: 10.1681/ASN.2015060647. Epub 2015 Dec 23.

(9)Yuichiro Kitai, Takeshi Matsubara, and Motoko Yanagita.
“Onco-nephrology: current concepts and future perspectives”
Jpn J Clin Oncol. 2015 Jul;45(7):617-28. doi: 10.1093/jjco/hyv035. Epub 2015 Mar 17. Review.

(10)Tomomi Endo, Jin Nakamura, Yuki Sato, Misako Asada, Ryo Yamada, Masayuki Takase, Koji Takaori, Akiko Oguchi, Taku Iguchi, Atsuko Y. Higashi, Tetsuya Ohbayashi, Tomoyuki Nakamura, Eri Muso, Takeshi Kimura, and Motoko Yanagita.
“Exploring the origin and limitations of kidney regeneration”
J Pathol. 2015 Jun;236(2):251-63. doi: 10.1002/path.4514. Epub 2015 Mar 4.

(11)Matthias Mack, Motoko Yanagita.
“Origin of myofibroblasts and cellular events triggering fibrosis”
Kidney Int. 2015 Feb;87(2):297-307. doi: 10.1038/ki.2014.287. Epub 2014 Aug 27. Review.

(12)Sachiko Yamada, Jin Nakamura, Misako Asada, Masayuki Takase, Taiji Matsusaka, Taku Iguchi, Ryo Yamada, Mari Tanaka, Atsuko Y Higashi, Tomohiko Okuda, Nariaki Asada, Atsushi Fukatsu, Hiroshi Kawachi, Daniel Graf, Eri Muso, Toru Kita, Takeshi Kimura, Ira Pastan, Aris N. Economides, and Motoko Yanagita.
“Twisted Gastrulation, a BMP antagonist, exacerbates podocyte injury”
PLoS One. 2014 Feb 25;9(2):e89135. doi: 10.1371/journal.pone.0089135. eCollection 2014.

(13)Mayumi Tomita, Misako Asada, Nariaki Asada, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Atsuko Y Higashi, Shuichiro Endo, Elizabeth Robertson, Takeshi Kimura, Toru Kita, Aris N. Economides, Jordan Kreidberg, and Motoko Yanagita.
“Bmp7 maintains undifferentiated kidney progenitor population and determines nephron numbers at birth”
PLoS One. 2013 Aug 26;8(8):e73554. doi: 10.1371/journal.pone.0073554. eCollection 2013.

(14)Koji Takaori, Motoko Yanagita.
“Kidney regeneration and stem cells”
Anat Rec (Hoboken). 2014 Jan;297(1):129-36. doi: 10.1002/ar.22801. Epub 2013 Dec 2. Review.

(15)Yuki Sato, Motoko Yanagita.
“Renal anemia: from incurable to curable”
Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Nov 1;305(9):F1239-48. doi: 10.1152/ajprenal. 00233.2013. Epub 2013 Jul 24. Review.

(16)Motoko Yanagita
“Inhibitors/antagonists of the TGF-ß system in kidney fibrosis”
Nephrol Dial Transplant. 2012 Oct;27(10):3686-91. doi: 10.1093/ndt/gfs381. Review.

(17)Jin Nakamura, Motoko Yanagita.
“Bmp modulators in kidney disease.”
Discov Med. 2012 Jan;13(68):57-63. Review.

(18)Nariaki Asada, Masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamamura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, and Motoko Yanagita.
“Dysfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice”
J Clin Invest. 2011 Oct;121(10):3981-90. doi: 10.1172/JCI57301. Epub 2011 Sep 12.

(19)Mari Tanaka, Misako Asada, Atsuko Y Higashi, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Mayumi Tomita, Sachiko Yamada, Nariaki Asada, Masayuki Takase, Tomohiko Okuda, Hiroshi Kawachi, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Satoru Takahashi, Takeshi Sakurai, Roel Goldschmeding, Eri Muso, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, and Motoko Yanagita.
“Loss of the BMP antagonist, USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of progressive hereditary kidney disease Alport syndrome”
J Clin Invest. 2010 Mar;120(3):768-77. doi: 10.1172/JCI39569. Epub 2010 Feb 8.

(20)Motoko Yanagita
“Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney diseases”
Curr Opin Investig Drugs. 2010 Mar;11(3):315-22. Review.

(21)Atsuko Y. Higashi, Tomokatsu Ikawa, Masamichi Muramatsu, Aris N. Economides, Akira Niwa, Tomohiko Okuda, Andrew J. Murphy, Jose Rojas, Toshio Heike, Tatsutoshi Nakahata, Hiroshi Kawamoto, Toru Kita, and Motoko Yanagita.
“Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreERT2”
J Immunol. 2009 May 1;182(9):5633-40. doi: 10.4049/jimmunol.0802413.

(22)Motoko Yanagita
“BMP modulators regulate the function of BMP during body patterning and disease progression”
Biofactors. 2009 Mar-Apr;35(2):113-9. doi: 10.1002/biof.15. Review.

(23)Mari Tanaka, Shuichiro Endo, Tomohiko Okuda, Aris N. Economides, David M. Valenzuela, Andrew J. Murphy, Elizabeth Robertson, Takeshi Sakurai, Atsushi Fukatsu, George D. Yancopoulos, Toru Kita, Motoko Yanagita.
“Expression of BMP-7 and USAG-1 (a BMP antagonist) in kidney development and injury”
Kidney Int. 2008 Jan;73(2):181-91. DOI:10.1030/sj.ki.5002626 Epub 2007 Oct 17.

(24)Motoko Yanagita, Shuichiro Endo, Katsu Takahashi, Tomohiko Okuda, Fumihiro Sugiyama, Satoshi Kunita, Satoru Takahashi, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Takeshi Sakurai.
“USAG-1, a novel BMP antagonist abundantly expressed in the kidney, accelerates kidney injuries”
J Clin Invest. 2006 Jan;116(1):70-9. Epub 2005 Dec 8.

(25)Motoko Yanagita
“Modulator of bone morphogenetic protein activity in the progression of kidney diseases.”
Kidney Int. 2006 Sep;70(6):989-93. DOI:10.1038/sj.ki.5001731 Epub 2006 Jul 26.

(26)Motoko Yanagita
“BMP antagonists: their roles in development and involvement in pathophysiology”
Cytokine Growth Factor Rev. 2005 Jun;16(3):309-17. doi: 10.1016/j.cytogfr. 2005.02.007. Review.

(27)Kojiro Nagai, Takeshi Matsubara, Akira Mima, Eriko Sumi, Hiroshi Kanamori, Noriaki Iehara, Atsushi Fukatsu, Motoko Yanagita, Toru Nakano, Yoshikazu Ishimoto, Toru Kita, Toshio Doi, Hidenori Arai.
“Gas6 induces Akt/mTOR-mediated mesangial hypertrophy in diabetic nephropathy”
Kidney Int. 2005 Aug;68(2):552-61. DOI:10.1111/j.1523-1755.2005.00433.x

(28)Motoko Yanagita
“The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology”
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004 Jul;13(4):465-70. Review.

(29)Motoko Yanagita, Masako Oka, Tetsuro Watabe, Haruhisa Iguchi, Atsushi Niida, Satoru Takahashi, Tetsu Akiyama, Kohei Miyazono, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai.
“USAG-1: a bone morphogenetic protein antagonist abundantly expressed in the kidney”
Biochem Biophys Res Commun. 2004 Apr 2;316(2):490-500. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.02.075

(30)Motoko Yanagita
“Gas6, warfarin, and kidney diseases”
Clin Exp Nephrol. 2004 Dec;8(4):304-9. DOI:10.1007/s10157-004-0305-z. Review.

(31)Kojiro Nagai, Hidenori Arai, Motoko Yanagita, Takeo Matsubara, Hirokazu Kanamori, Toru Nakano, Noriyuki Iehara, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Toshio Doi.
“Growth Arrest-specific Gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy”
J Biol Chem. 2003 May 16;278(20):18229-34. DOI:10.174/jbc.M213266200 Epub 2003 Mar 17.

(32)Motoko Yanagita, Yoshikazu Ishimoto, Hidenori Arai, Kojiro Nagai, Tsuyoshi Ito, Toru Nakano, David Salant, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Essential role of Gas6 for glomerular injury in nephrotoxic nephritis”
J Clin Invest. 2002 Jul;110(2):239-46. DOI:10.1172/JCI14861

(33)Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Gas6 induces mesangial cell proliferation via latent transcription factor STAT3”
J Biol Chem. 276(45);42364-42369, 2001. DOI:10.1074/jbc.M107488200 Epub 2001 Sep 6.

(34)Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Kenji Ishii, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita.
“Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis”
Am J Pathol. 2011 Apr; 158;1423-32, 2001. DOI:10.1016/S0002-9440(10)64093-X

(35)Motoko Yanagita, Kenji Ishii, Harunobu Ozaki, Hidenori Arai, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Toru Nakano, Toru Kita and Toshio Doi.
“Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangial cell proliferation”
J Am Soc Nephrol. 10;2503-9, 1999.

研究グループの紹介

TMKプロジェクト ※外部サイト

長船研究室 ※外部サイト